慢性感染傷口愈合是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一。傳統(tǒng)治療方式通常具有藥物透過性差、藥物生物利用度低、容易產(chǎn)生耐藥性以及需要頻繁給藥等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)一種新的治療策略來減少抗生素的給藥劑量、提高藥物遞送效率以及降低給藥頻次，對(duì)于慢性感染傷口治療具有重要意義。基于此，作者構(gòu)建了一種多功能微針（MN）貼片，該微針貼片是利用摩方精密的 nanoArch S140 3D打印設(shè)備加工模具后經(jīng)PDMS翻模制備而成。可通過高效的化學(xué)-光動(dòng)力抗菌協(xié)同作用和生長因子在創(chuàng)面的持續(xù)釋放來實(shí)現(xiàn)傷口的快速愈合（如圖1）。
當(dāng)微針貼片穿刺皮膚時(shí)，針體攜帶的低劑量抗生素和包裹生物活性小分子的金屬有機(jī)框架(MOFs)會(huì)隨著針體材料的溶解快速釋放到傷口床。在光照下，MOFs納米粒子能將 O2 轉(zhuǎn)化為 1O2 ，與抗生素協(xié)同作用快速清除傷口的致病菌，由于其良好的化學(xué)-光動(dòng)力學(xué)協(xié)同性能，使所需抗生素用量減少了10倍。此外，載藥MOFs納米材料可在創(chuàng)面組織中實(shí)現(xiàn)生長因子的持續(xù)釋放，促進(jìn)上皮組織的形成和新生血管的形成，從而進(jìn)一步加速慢性創(chuàng)面愈合。
總的來說，該研究設(shè)計(jì)的基于MOFs的多功能微針貼片為慢性感染傷口的治療提供了一種簡單、安全、有效的替代方案。相關(guān)研究成果以題為" Multifunctional MOF-based Microneedle Patch with Synergistic Chemo-photodynamic Antibacterial Effect and Sustained Release of Growth Factor for Chronic Wound Healing"的文章發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=11.092）。武漢大學(xué)藥學(xué)院博士研究生曾勇年、王陳媛為共同第一作者，武漢大學(xué)中南醫(yī)院黃建英主任和武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授為共同通訊作者。
圖1. 化學(xué)-光動(dòng)力學(xué)協(xié)同抗菌多功能卟啉MOFs微針貼片促進(jìn)慢性傷口愈合
首先，作者將制備好的載有DMOG的MOF納米粒子與抗生素通過真空抽吸和離心的方法一起裝載到微針中，微針是由水溶性材料-透明質(zhì)酸（HA）組成（如圖2a）。通過實(shí)驗(yàn)觀察到微針具有呈尖銳的圓錐形結(jié)構(gòu)（如圖2b），具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和透皮性能（如圖2c-e），可以有效地刺透皮膚（如圖2f），并高效地將其裝載的抗生素和載藥MOF納米粒子遞送到皮下（如圖2g）。
研究人員進(jìn)一步研究了微針的抗菌性能，結(jié)果顯示構(gòu)建的微針貼片通過化學(xué)-光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌以及銅綠假單胞菌均具有顯著的抑菌效果（如圖3a-f），并且在金黃色葡萄球菌細(xì)胞內(nèi)可以檢測到激光照射后MOF納米粒子產(chǎn)生的大量活性氧（如圖3g）。通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過微針處理后的細(xì)菌表面呈現(xiàn)出皺縮和破裂的形態(tài)（如圖3h）。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，通過微針治療，可以顯著降低最小抑菌濃度（如圖3i-k），從而進(jìn)一步驗(yàn)證了微針具有有效的化學(xué)-光動(dòng)力學(xué)協(xié)同抗菌治療效果。最后，作者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該多功能微針貼片能顯著加速金黃色葡萄球菌的慢性感染傷口的愈合（如圖4）。
圖2. 多功能M/DP MN貼片的制備與表征。(a) M/DP MN貼片制作工藝示意圖。(b) M/DP MN的SEM圖像。(d) M/DP MN貼片的力-位移曲線(插圖:機(jī)械強(qiáng)度試驗(yàn)前后MN的光學(xué)圖像)。M/DP MN貼片在(c)和(e)插入離體大鼠皮膚之前和之后的代表性光學(xué)顯微照片。(f) M/DP MN貼片插入后的大鼠皮膚代表性亮場顯微鏡圖像。(g) 離體植入大鼠皮膚的MN的組織學(xué)圖像。
圖3. M/DP MN貼片的體外抑菌性能研究。不同處理對(duì)大腸桿菌(a)、金黃色葡萄球菌(c)和銅綠假單胞菌(e)抑菌帶的代表性圖片。黑色虛線表示MN貼片的施用位置，紅色虛線圈表示抑菌區(qū)。對(duì)大腸桿菌(b)、金黃色葡萄球菌(d)和銅綠假單胞菌(f)抑菌圈的定量分析。金黃色葡萄球菌的不同處理顯示ROS的產(chǎn)生。(h) 不同處理后金黃色葡萄球菌形態(tài)的FESEM圖像。紅色箭頭表示膜裂紋。不同處理對(duì)大腸桿菌(i)、金黃色葡萄球菌(j)、銅綠假單胞菌(k)最低抑菌濃度的統(tǒng)計(jì)分析。
圖4. 體內(nèi)抗菌分析和傷口處理。(a) 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)間方案。(b) 第0、3、6、9、11天不同處理小鼠皮膚創(chuàng)面的代表性光學(xué)照片。黑色虛線圈表示原始傷口區(qū)域。(c) 從不同處理后的傷口組織中分離出的培養(yǎng)細(xì)菌的代表性攝影圖像。(d) 11天內(nèi)各組創(chuàng)面形態(tài)變化示意圖。(e) 通過測量不同處理后的創(chuàng)面面積，定量分析創(chuàng)面愈合情況。
結(jié)論：該研究作者提出了一種基于MOFs多功能微針貼片，該貼片具有化學(xué)光動(dòng)力學(xué)協(xié)同抗菌作用和持續(xù)釋放生長因子能力，為感染慢性傷口提供了一種簡單、安全、有效的治療策略。由于MN貼片采用水溶性HA材料制備，當(dāng)微針應(yīng)用到傷口時(shí)，MN尖端可快速溶解。將包裹的抗生素(即MEM)和裝載DMOG的MOFs納米顆粒遞送至創(chuàng)面。在給予光照時(shí)，MOFs不僅能將 O2 轉(zhuǎn)化為 1O2 ，還能持續(xù)釋放生長因子。這種治療方式不僅能快速清除病原菌，又能促進(jìn)創(chuàng)面上皮組織再生、膠原沉積和血管生成。重要的是，MN貼片的優(yōu)良化學(xué)光動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用能顯著減少抗生素的使用劑量，從而大大降低細(xì)菌的耐藥性。此外，體內(nèi)和體外生物安全性實(shí)驗(yàn)證明MN貼片具有良好的生物相容性和安全性。這種多功能MN貼片的制備過程簡單、成本低、易于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。值得注意的是，這種易于獲取、安全有效的多功能MN貼片也適用于其他治療藥物的傳遞，為藥物傳遞領(lǐng)域提供了新的思路。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202300250
