口炎是口腔黏膜的炎癥性疾病，表現為黏膜的紅腫、疼痛、潰瘍、糜爛或水皰等癥狀，在口腔內部多表現為潰瘍發作。其中，細菌感染性口炎（Bacterial infectious stomatitis，BIS）的致病因素多為鏈球菌、葡萄球菌等細菌。作為一種相對常見的口炎，其治療策略一直是口腔醫學研究的重點之一。目前，BIS的治療策略與口腔潰瘍相似，即以對癥治療為主，以消除病因、緩解疼痛、控制感染、促進愈合為核心思路。其中，以藥物治療最為常見，如使用氯己定、地塞米松、利多卡因等。
然而，由于口腔內環境始終處于高度動態變化中，微生物的種類復雜數量多，以及潰瘍表面假膜形成的屏障，這三點因素對藥物治療的效果造成了顯著的影響。 水凝膠因具有高含水量、良好的生物相容性、易于修飾改性以及能與多種藥物兼容等優勢，在BIS的治療中逐漸嶄露頭角。可以根據BIS及口腔環境的特性對水凝膠的性能進行針對性調整，使其更契合BIS的治療要求。例如提升水凝膠的黏附特性以對抗高度動態的口腔環境，降低水凝膠的藥物釋放速度以保證藥物長期利用率等。同時，為了進一步提升水凝膠對于BIS的治療效果，可將其制成微針貼片，在無痛無血、快速便捷的前提下，有效提升藥物的遞送效率和水凝膠黏附于治療部位的穩定性。
近期，蘭州大學口腔醫學院范增杰教授團隊設計開發了一種具有果蠅仿生特性的水凝膠仿生微針貼片，用于BIS的高效治療。該微針貼片制備所使用的模板是由摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術（microArch? S230，精度：2μm）加工而成的。相關研究成果以“Bionic Microneedle Patch Inspired by Drosophila Tarsal Paws Boosts Healing in Bacterial Infectious Stomatitis”為題發表在國際知名學術期刊《Advanced Science》上。蘭州大學口腔醫學院碩士研究生覃佳綺為第一作者，蘭州大學口腔醫學院范增杰教授、劉斌教授和張潔教授為共同通訊作者。
果蠅是一種體型較小的雙翅目果蠅科昆蟲，其足部被稱為跗爪，形似吸盤，長有大量剛毛。跗爪的這種結構為果蠅提供巨大的吸力，使其能在各種表界面上穩定站立及行走。受到果蠅跗爪結構的啟發，作者設計了一種具有仿生特性的吸盤式水凝膠微針貼片。首先，選擇聚乙烯醇（PVA）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）為基質材料。PVA能與口腔粘膜形成有效的化學鍵，確保仿生微針貼片在潮濕的口腔環境中與組織界面形成有效的黏附；而CMC-Na可以有效改善PVA的機械性能和降解性能，使仿生微針貼片可以順利刺入組織中。
其次，向其中加入S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO）和季銨鹽殼聚糖（HACC）。這一方面可以使仿生微針貼片釋放一氧化氮（NO）以改善BIS的高炎性微環境，另一方面可以提升仿生微針貼片的抗菌性能。最后，將聚（N-異丙烯酰胺）（PNIPAM）這種智能溫度響應性材料加入基質材料中，僅在生理性溫度條件下控制GSNO釋放的同時，自身產生收縮形變以帶動創面愈合。以上多種因素共同產生作用，協同促進BIS的高效治療。
圖1. 研究示意圖。
研究團隊使用摩方精密microArch? S230（精度：2μm）制備了微針的主模板并根據此模板依次制備了相應的PDMS模板與仿生微針貼片（圖1-A）。初步驗證了仿生微針貼片的溫敏特性與穿刺效果后（圖1-B，C）并進行后續實驗。
圖2. 仿生微針貼片的特性。
對仿生微針貼片的形貌、組分與基礎理化性能進行了表征。發現仿生微針貼片的針尖均集中在吸盤內部，與果蠅跗爪的結構高度相似（圖3-A）。傅里葉變換紅外光譜（FTIR）和X射線衍射的圖譜均證明了材料中各組分均存在（圖3-B，C）。溶脹與降解實驗的結果顯示，仿生微針貼片的溶脹水平與HACC的含量成正比，但降解速率與HACC的含量成反比（圖3-D，E）。用于治療BIS的材料體系應當同時具有較低的溶脹水平和較慢的降解速率，因此，HACC含量適中的兩組用于后續研究的潛力相對更高。
圖3. 仿生微針貼片的形貌、組分與基礎理化性能表征。
對仿生微針貼片的熱響應、力學與NO釋放性能進行了進一步研究。首先發現仿生微針貼片的熱響應特性（基于溫度變化引發的體積變化）與HACC的含量成反比（圖4-A）。其中，HACC的含量較低的一組的體積變化較明顯，這是材料降解過快導致的。其次對仿生微針貼片的拉伸、壓縮性能進行研究，發現HACC含量適中的那一組綜合來說較好（圖4-B，C，D，E）。同時對仿生微針貼片的黏附性能進行研究，發現水凝膠吸盤結構所產生的黏附力顯著大于單純水凝膠所產生的黏附力，這充分展示了具有仿生特性的水凝膠吸盤的優越性（圖4-F，G，H，I）。最后對仿生微針貼片的NO釋放性能進行研究，發現在生理性溫度（~37℃）及偏酸性的環境條件下，即類似BIS病損區域的環境條件下，GSNO含量較高的仿生微針貼片能長時且穩定地釋放NO，有效調節BIS病損區域的炎性微環境（圖4-J，K，L）。
圖4. 仿生微針貼片的力學、熱響應與NO釋放性能。
對仿生微針貼片的抗菌性能進行了研究。發現HACC和GSNO均能有效降低金黃色葡萄球菌（S.aureus）與大腸桿菌（E.coli）的生存率。掃描電鏡顯示，HACC和GSNO通過對細菌的細胞膜造成傷害以破壞細菌，進而發揮抗菌效果。
對仿生微針貼片的生物相容性和抗炎效果進行了研究。所有實驗組的細胞存活率均高于80%，證明均無毒無害。而ELISA試驗則證明了仿生微針貼片（NACH2G0.2）對IL-6與TNF-α的抑制效果要顯著高于商用潰瘍凝膠（OUG）。
建立了BIS模型大鼠，以研究仿生微針貼片在體內環境下對BIS的治療效果。在為期六天的治療過程中，仿生微針貼片（NACH2G0.2）組的潰瘍創面愈合速度不僅顯著高于未經任何處理的Control組，還顯著高于商用潰瘍凝膠（OUG）組。
最后通過免疫熒光染色進一步研究了仿生微針貼片在體內環境下對BIS的治療效果。其中，CD11b，IL-6與TNF-α這三種標記物用于評價仿生微針貼片調節炎癥水平的效果；而CK-5與CK-13這兩種標記物用于評價仿生微針貼片促進組織再生的效果。仿生微針貼片（NACH2G0.2）組的炎癥調節與組織新生水平要顯著高于其他所有組，與先前的實驗結果均相匹配。
總結：研究團隊以果蠅跗爪的結構為線索，設計制備了一種仿生微針貼片。仿生微針貼片的主要成分為黏附、溫敏性水凝膠，其結構為微針針尖和吸盤。仿生微針貼片針對BIS的獨特微環境量身定制，以“濕環境穩定黏附+NO智能可控釋放+細菌高效抑制+機械收縮促進愈合”這些優越性能，促進BIS的高效愈合。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202500432
